LES DEFENSES DEL NOSTRE COS: EL SISTEMA IMMUNITARI I EL CÀNCER

SISTEMA IMMUNITARI

1. DEFENSES CONTRA LA INFECCIÓ: SISTEMA IMMUNITARI.

L'ambient conté una ampla varietat d'agents infecciosos - virus, bacteris, fongs - paràsits que poden produir alteracions patològiques i, si es multipliquen sense control, poden causar la mort de l'organisme hoste. Malgrat això, en els individus normals, la majoria de les infeccions tenen una durada limitada i deixen poques lesions permanents gràcies a l'acció del sistema immunitari.

De forma general, es poden distingir dos mecanismes de defensa contra les infeccions: Defenses no específiques i Defenses específiques.

2. LES DEFENSES NO ESPECÍFIQUES (Immunitat innata o congènita)

No actuen sobre un agent concret. L’activació és ràpida. Constitueixen la primera línia de defensa contra les infeccions evitant que aquestes es produeixin. Normalment tenen un caràcter local, ja que només actuen en els possibles focus d'infecció.

Les dividirem en 1) externes i 2) internes

2.1. Locals externes. Són barreres físiques o químiques que eviten l'entrada – pell i mucoses, etc -. Les més importants són:

Pell. És impermeable a la majoria dels bacteris. La capa de queratina juga un paper molt important.

L'acidesa de les secrecions de les glàndules sudorípares i sebàcies són molt eficaces contra els fongs. També es segreguen àcids grassos amb efecte bactericida i bacteriostàtic. El fet que la pell sigui un sistema tant eficaç explica que la majoria de les infeccions es produeixin a nivell de la nasofaringi, els budells, els pulmons o el tracte genitourinari.

Mucoses. Les dels tractes respiratoris tenen cil·lis que generen un corrent continu de mucus que va cap a la faringe on, carregat de partícules i gèrmens és deglutit.

La secreció de substàncies bactericides i bacteriostàtiques a la mucosa respiratòria i digestiva és important (lisozim, lactoperoxidasa). Al tub digestiu la secreció àcida de l'estómac evita la proliferació de bacteris. El baix pH actua igualment a la vagina i a les vies urinàries. El lisozim és un component important de la majoria de les secrecions i actua degradant la paret de mureïna (peptidoglicà) dels bacteris. La flora comensal o simbiont de la pell, mucoses, l'intestí, etc, evita la instal·lació de possibles agents patògens per un procés de competència.

2.2. Local interna. Quan les anteriors no basten, els teixits infectats responen amb una intensa activitat fagocitària i inflamatòria.

Activitat fagocitària: els fagòcits. Intervenen alguns tipus de glòbuls blancs anomenats fagòcits: com alguns neutròfils i els monòcits/macròfags. Aquestes cèl·lules reconeixen uns receptors dels microorganismes patògens (quimiotactisme) i posteriorment els engloben, destruint-los al seu interior. Els leucòcits neutròfils de la sang tenen una resposta quimiotàctica fagocitant les partícules estranyes. Els macròfags (derivats dels monòcits sanguinis) tenen una activitat fagocitària molt intensa. Freqüentment l'activitat dels macròfags està millorada per la resposta específica, amb la qual, com veurem mes endavant, estan molt relacionats ja que, entre altres són factors desencadenants. Algunes cèl·lules anomenades NK (Natural Killer) són capaces de reconèixer canvis en la membrana de les cèl·lules infectades per virus i destruir-les.

Resposta inflamatòria La inflamació dels teixits facilita la direcció dels elements del sistema immunitari cap a la zona infectada. Els fenòmens que es produeixen són:

Vasodilatació deguda a la histamina i altres factors, això permet un increment del subministrament sanguini i una millora de la resposta immunitària.
Increment de la permeabilitat cel·lular. Això permet que per la membrana de l'endoteli passin molècules més grans. Aquest pas de proteïnes plasmàtiques al teixit augmenta el volum de limfa tissular (inflamació del teixit).
Migració de leucòcits cap el teixit (travessant la membrana de l'endoteli). Sobretot ho fan els neutròfils, però també els macròfags. Aquestes cèl·lules es dirigeixen cap el lloc de la infecció per quimiotaxis, com ja hem comentat.

Totes aquestes manifestacions són degudes als leucòcits basòfils i cèl·lules encebades - mastòcits - del teixit conjuntiu, que fabriquen heparina i histamina (vasodilatador) com a resposta a la infecció o lesió histològica. La febre es deguda a secreció de substàncies piretogèniques.

Activació de l’Interferó i del Sistema del Complement.

La producció d'interferó (glicoproteïna) per part de cèl·lules infectades per virus constitueix una primera línia de defensa contra la propagació del microorganisme, evitant la infecció de noves cèl·lules. Els interferons són molècules capaces d'evitar l'entrada del virus i de desencadenar mecanismes intracel·lulars que anul·len la síntesi d'àcids nucleics i proteïnes víriques i l'engalzament dels components.

El sistema del complement és un grup de proteïnes plasmàtiques, la funció de les quals és controlar la inflamació. Alguns d'aquest components es produeixen en gran quantitat durant la infecció com a conseqüència directa de l'acció de l'agent patogen o com a resposta a la producció d'anticossos. L'activació del complement es produeix mitjançant l'acció seqüencial de cada un dels components sobre els altres. Finalment es generen diversos pèptids que produeixen els següents efectes:

Faciliten la captura dels microorganismes pels fagòcits (opsomització), degut a que alguns components recobreixen la membrana de l’agent patogen.
Faciliten la quimiotaxi.
Augmenten el flux sanguini i la permeabilitat capil·lar.
Deteriorament de la membrana plasmàtica dels agents patògens, que pot provocar la lisi d’aquests.

3. LA DEFENSA ESPECÍFICA (immunitat adquirida)

3.1. Introducció. Per què existeix i com és possible una resposta específica?

Moltes vegades els fagòcits no poden reconèixer l'agent infectiu perquè no tenen receptors adequats i perquè el microorganisme no activa el complement (no hi ha opsomització).

Per a la fagocitosi es fa necessària la participació d'unes molècules que reconeguin per una banda receptors de les cèl·lules defensives i per l'altre receptors de la superfície del microorganisme patogen, fent d'adaptador (o pont molecular) específic. Aquestes molècules adaptadores són els anticossos i són la base de bona part de la resposta específica. L'altra part d'aquesta resposta té lloc mitjançant l'acció de cèl·lules destructores que reconeixen de forma unívoca els agents patogènics o les cèl·lules infectades per aquests. En tot cas no es reconeix un indicador comú a molts agents patogènics (inespecifitat) sinó una sèrie de molècules característiques (úniques) d'un determinat agent patogènic (especifitat). La resposta específica té un període més llarg d'activació, anomenat incubació i com acabem de comentar es basa en l'activació dels mecanismes del sistema immunitari contra un agent determinat. Les característiques d'aquesta resposta són dos:

Especifitat: actuació de forma exclusiva contra un determinat agent patogen.
Memòria: capacitat d'emmagatzemar informació sobre una determinada agressió; permetent posteriorment una segona resposta més ràpida i més intensa.

Aquestes dues propietats radiquen en la complementarietat entre dos tipus de molècules: l'antigen (tipus de molècula característica de l'agressor) i els receptors de membrana o bé els anticossos (tipus de molècules produïdes per cèl·lules de l'agredit).

Comencem per definir aquests tres conceptes (1,2,3):

1. Antigen: molècula que l'organisme reconeix com a estranya, capaç de provocar resposta immunitària específica. Són toxines constitutives o elaborades pel patogen (proteïnes o polisacàrids). Realment un antigen pot tenir varies parts reconeixibles (determinants antigènics o epítops) iguals o diferents, de forma que els anticossos són específics d'aquests epítops i no de la molècula sencera. Tot i així l'anticòs s'uneix a l'antígen sencer. L'antigen és, doncs, la molècula a la que s'uneix l'anticòs; però també és la molècula que indueix la síntesi de l'anticòs. Els receptors de membrana només reconeixen i s'uneixen a fragments o derivats de l'antígen. Els antígens es poden diferenciar en: simples (molècules pures, solubles, sobretot carbohidrats i proteïnes) i compostos (situats sobre l'agent patogen)

Anticòs

2.Anticossos: són glicoproteïnes (amb un 2-12% del seu contingut el glúcids). La part proteica és una globulina. Són produïdes per un clon de plasmòcits seleccionats (derivats dels limfòcits-B) com a resposta als epitops d'un antigen. Sembla ser que un individu pot respondre a 108 tipus d'antígens amb un nombre igual de tipus de limfòcits-B (cada tipus de limfòcit produeix només un tipus d'anticòs).

Els anticossos són proteïnes solubles sempre formades per dos cadenes pesades (idèntiques) i dos cadenes lleugeres (també idèntiques) associades. Les dos cadenes pesades s’ajunten per un pont disulfur, i cada cadena lleugera s'uneix al seu temps amb una de pesada per un altre pont disulfur. Els dos tipus de cadena tenen una part constant i altra de variable, que és la específica. Aquesta part variable és el lloc d'unió amb l'antigen.

Els 10 bilions de limfocits-B d'un ser humà són capaços de produir més de 100 milions d'anticossos diferents, encara que cada cèl·lula només fabrica un tipus d'anticòs. Com és possible tanta varietat d'anticossos? La resposta passa per assumir que totes aquestes cèl·lules tenen el mateix codi genètic, però l'expressen de forma diferent. Com? Les cadenes (pesada i lleugera) venen determinades per gens que presenten diversos fragments amb múltiples alternatives, això vol dir que les diverses parts (seqüències) del l'ARN madur poden construir-se a partir de moltes variants d'una seqüència d’ADN (anomenades minigens). Segons el minigen utilitzat en la transcripció es produeixen molècules d'ARN missatger diferent en cada tipus de cèl·lula B.

En resum les reaccions que desencadenen els anticossos són:

Precipitació. Xarxa formada per l'anticòs i petites molècules d'antigen. Succeeix quan l'antigen és soluble i no ho és el complex.
Aglutinació. L'anticòs uneix grups de bacteris que mostren l'antigen. Succeeix quan l'antigen està situat sobre les cèl·lules
Neutralització. L'anticòs s'uneix a una toxina (antigen) suprimint el seu poder tòxic.
Lisi i opsomització. L'anticòs facilita la lisi i fagocitosi de l'antigen.

3. Els receptors de membrana són molècules situades en la part externa de la membrana de determinades cèl·lules (limfòcits T) capaces de reconèixer un determinant antigènic (normalment presentat per una cèl·lula de l'organisme, macròfag, per exemple). Es considera que els limfòcits estan madurs quan adquireixen aquests receptors específics.

3.2. La resposta específica

Els anticossos i els receptors capaços de reconèixer l'antigen o derivats antigènics estan relacionats amb un tipus de cèl·lules molt especials: els limfòcits. Existeixen dos tipus bàsics de limfòcits:

Els limfòcits T que s’originen a la medul·la òssia i maduren al timus i són capaços de reconèixer determinants antigènics situats a altres cèl·lules gràcies a la presència de receptors. S'especialitzen en desencadenar la resposta (limfòcits T4 o auxiliars) o matar cèl·lules portadores d'aquests determinants antigènics (limfòcits T8 o citotòxics)

Els limfòcits B, que s’originen i maduren a la medul·la òssia i són capaços de reconèixer l’antigen sencer, gràcies a que presenten anticossos en la seva membrana. S'especialitzen en produir anticossos solubles.

Dividirem la resposta en cel·lular (3.2.1) i humoral (3.2.2), però només a efectes didàctics, ja que els dos processos formen part d'un sol mecanisme general, que també inclou la participació de la resposta inespecífica.

3.2.1. Resposta cel·lular. Cèl·lules que destrueixen altres portadores d'antígens. Es realitza mitjançant l'acció de cèl·lules específiques pel tipus d'agent patogen. La resposta comença amb la intervenció dels macròfags o altres cèl·lules, en les quals l'agent patogen ha penetrat, i que presenten posteriorment l'antigen o pèptids derivats als limfòcits-T4 (auxiliars) o altres. És important considerar que tots els limfòcits T només reconeixen derivats d'antígens interns (no l'antígen sencer), raó per la qual es fa necessària la participació de cèl·lules presentadores de l'antígen. Els macròfags acaben formant part de la resposta específica perquè presenten a la seva superfície molècules que reconeixen l'antigen.

Quan aquestes cèl·lules presenten l'antigen o derivats seus als limfòcits T4 o auxiliars (també anomenats helpers o coadjuvants o CD4), aquests proliferen i comencen a produir interleucines (o limfocines) que activen altres leucòcits específics: els Limfòcits T8 o citotòxics (també anomenats killers o CD8) i els limfòcits B. Cal a dir que aquesta activació és produeix sobre un clon de cèl·lules capaces de produir i presentar en superfície molècules contra els antígens propis de l'agent patogen. Aquest grup de cèl·lules ja ha proliferat en gran mesura (selecció clonal) a causa del contacte amb l’antigen (limfocits B) o derivats seus (limfòcits Tk) i posteriorment madura a causa de l'activació. Tots els limfòcits T-killer així produïts són portadors a la seva membrana de molècules capaces de reconèixer l'antigen, i en conseqüència les cèl·lules que en són portadores (cèl·lules atacades per un virus pe.). Aquests receptors tenen una morfologia similar a la part específica dels anticossos. La resposta cel·lular pròpiament dita, es a dir la destrucció de cèl·lules transportadors de l'antigen, es deu exclusivament als limfòcits-T citotòxics.

3.2.2 Resposta humoral. Mitjançant molècules alliberades al plasma sanguini. Es basa en la producció massiva d'anticossos que, dissolts al plasma, actuen sobre l'antigen o l'agent portador d'antígens. Són responsables els limfòcits-B que, una vegada activats, es transformen en cèl·lules plasmàtiques i produeixen anticossos específics. El ritme de producció pot arribar a ser de deu milions de molècules a l'hora.

En aquest cas les limfocines produïdes pels limfòcits T4 (helpers) activen limfòcits B específics. Aquests limfòcits B poden haver començat un procés de selecció clonal a causa del contacte amb l’antigen, però és quan contacten amb un limfòcit T4 amb especifitat per les mateixes i quan aquest els transfereix limfocines a través de la seva membrana quan es comencen a dividir amb més intensitat i maduren. El procés de maduració activa els desenvolupament del reticle endoplasmàtic i tota la maquinària de síntesi proteica. La síntesi massiva d'anticossos específics col·labora en la destrucció de l'agent patògen o la seva toxicitat ja que facilita processos d'opsomització, activació del complement, aglutinació, neutralització i precipitació.

Resposta humoral

4.- IMMUNITAT.

Estat de resistència que presenten els organismes front a les malalties infeccioses. Es característica de l'espècie i de l'individu (dins una espècie un individu pot ser immune i altre no). Després de la primera infecció la resposta és més ràpida i eficaç (més quantitat d'anticossos). Es poden diferenciar diferents tipus:

A) Segons el moment en que apareix

1.- Innata: es posseeix des del naixement. D'origen genètic.

2.- Adquirida: s'assoleix en un moment donat de la vida.

B) Si és adquirida, segons el mecanismes d'adquisició, pot ser:

Activa, si és el propi organisme el que desencadena la resposta immunitària front a l'antigen, sintetitzant anticossos, o

Passiva, si l'organisme rep, d'altre ser viu, els anticossos contra l'antigen.

C) Per altra banda, també si és adquirida pot ser:

Natural, si les propietats de defensives s'adquireixen a l'atzar, o
Artificial, si és induïda per l'home a través de pràctiques mèdiques.

Al següent quadre es resumeixen aquests conceptes amb algun exemple.

5. MILLORA DEL RENDIMENT DEL SISTEMA IMMUNITARI

La pràctica mèdica pot utilitzar les qualitats de la defensa adaptativa (especificitat i memòria) per preparar l'organisme contra les infeccions d'un determinat microbi o bé per ajudar-lo a eliminar la infecció. Són les defenses induïdes, que fa un moment hem anomenat activa artificial i passiva artificial :

Vaccins o vacunes (sistema actiu)

Què és la vaccinació? La tècnica consisteix en inocular antígens que desencadenen la resposta immunitària específica. La introducció dels antígens en l'organisme provoca la proliferació de limfòcits T i B per destruir-los; el fet que sobrevisquin cèl·lules de memòria fa molt més ràpida la resposta a una eventual infecció pel microbi actiu. L'efecte dura varis anys (encara que hi ha vaccins que ens defensen tota la vida) pel que s'han de posar vaccins de memòria.

Com s'obtenen els vaccins? Per obtenir un vaccí cal cultivar i alterar el microbi patògen per obtenir els components antigènics; de vegades, però, el material antigènic és elaborat sintèticament. Apart d'aquesta substància antigènica, les vacunes contenen substàncies conservants, responsables d'alguns efectes secundaris. En el cas de la diftèria, per exemple, es modifica la toxina per a que aquesta no produeixi efectes negatius i posteriorment s'inocula. També poden aplicar-se microbis vius atenuats (triple vírica, polio) amb el que l'efecte és molt més acusat.

A la taula següent s'indica com es produeixen alguns vaccins (vacunes):

Quins pros i contres té la vacunació? Les campanyes de vacunació han eradicat malalties molt greus com la pigota, la ràbia, etc. La poliomielitis, malaltia molt greu que arriba a afectar la medul·la espinal i provoca atròfia dels músculs relacionats, pràcticament ha desaparegut (es recorda que aquesta malaltia fou epidèmica a Espanya en la dècada dels 50). No obstant, degut als efectes adverses d'alguns vaccins, hi ha grups de persones, fins i tot professionals de la medecina, contraries a la vaccinació massiva. Aquestes postures poden ésser acceptades en casos de malalties habitualment benignes (rosa, rubèola, golls, tos ferina), però en general aquelles persones contraries a la vaccinació el que fan és aprofitar el fet que els vaccins que es posen els altres tinguin controlada la difusió de la malaltia.

Es recorda que es fa difícil trobar una vacuna pel VIH degut a l'extraordinària capacitat de mutació que té aquest virus, de forma que no existeixen determinants antigènics definitius. Una cosa similar succeeix amb la vacuna de la grip, que produeix variants diferents en cada epidèmia. En aquest cas, com la mutació dins l'organisme no és molt freqüent i el focus s'origina a l'Àsia, es poden preparar les vacunes anualment abans que arribi l'epidèmia a les nostres regions.

Seroteràpia.

És un sistema inactiu, ja que no intervenen els mecanismes propis de l'organisme. És basa en la transfusió d'anticossos antitòxics, antivírics o antibacterians. La resposta és immediata, però de molt poca durada. Els antígens poden ésser heteròlegs (diferents del propi organisme) d'efecte molt breu, o homòlegs, d'efecte més prolongat. La producció dels anticossos en molts casos es realitza per organismes en els que s'ha activat la resposta immunitària.

6.- IMMUNOPATOLOGIES (TRASTORNS DEL SISTEMA IMMUNITARI)

HIPERSENSIBILITAT O AL·LÈRGIA.

Es una resposta exagerada front a un antigen innocu. Hi ha una interacció entre un antigen exogen o endogen i anticossos humorals o limfòcits sensibilitzats. Tot i que es donen associades diferenciem els següents tipus:

Tipus 1.- Hipersensibilitat immediata. Anafilaxi generalitzada o reacció inflamatòria. Mitjançant mediadors provinents de les cèl·lules encebades i limfòcits basòfils de la sang que alliberen histamina i altres substàncies. La IgE s'uneix a la membrana d'aquestes cèl·lules com a resposta a una primera infecció. En contactes posteriors amb l'antigen es respon ràpidament amb les secrecions.
Tipus 2.- Reaccions citotòxiques (retardada). Relacionades amb reaccions antigen anticòs, quan l'antigen està associat a components cel·lulars. Rebuig a injertaments i hemòlisi. Secundàriament es poden activar teixits com el tiroides. Relacionada amb l'activitat dels Limfòcits-T8
Tipus 3.- Reaccions tòxiques complexes. Deposicions de complexes immunes (antigen-anticòs) als vasos i altres teixits. Implica activació del complement, migració dels leucòcits polimorfonucleats, alliberament d'enzims proteolítics i factors de permeabilitat.
Tipus 4.- Reaccions mediades per cèl·lules (retardada). Els limfòcits-T alliberen interleucines. No es pot transmetre per sèrum. S'alliberen factors mitogènics, activadors de macròfags, etc.

TRASTORNS AUTOIMMUNES.

Les malalties autoimmunes es caracteritzen per una producció d'anticossos contra un antigen endogen. Afecten a un 2-7% de la població general. Els òrgans afectats són diversos, per exemple:

La gàndula tiròide (malaltia de Basedow, tiroiditis de Hashimoto)
Les articulacions (poliartritis reumatoide)
El pàncrees (Diabetis insulinodepenent, etc.)

Normalment, els limfòcits que maduren en el timus, i que són capaços de desencadenar una resposta contra les molècules pròpies, sofreixen una selecció negativa i són eliminats en les primeres etapes de la vida. Altres vegades són seleccionats positivament, però són inactivats per uns mecanismes anomenats de tolerància. En definitiva no es produeix reacció contra les molècules del propi organisme. En les malalties autoimmunes alguns factors genètics, coadjuvats per factors ambiental (virus, tòxics, estrès, nutrició, hormones), provoquen que aquests mecanismes d'autodefensa no es desenvolupin.

INFECCIONS VÍRIQUES DEL SISTEMA IMMUNITARI

Algunes malalties infeccioses poden alterar el sistema immunitari, deixant a l'organisme exposat a la proliferació de múltiples infeccions i a l'aparició de càncers. Actualment la més coneguda és la SIDA, provocat per l'HIV, però podríem estudiar aquí el desenvolupament d'altres malalties.

El virus de la SIDA ataca principalment els limfòcits-T4, que són justament els que s'encarreguen d'induir les respostes cel·lular i humoral, però també ho fa amb els macròfags i possiblement altres limfòcits T. Alguns autors consideren que ataca les cèl·lules T4 quan estan madurant al timus.

El contagi es produeix quan penetren cèl·lules sanguínies infectades en un nou organisme, per exemple durant relacions sexuals o pràctiques que facilitin la injecció de sang estranya. Quan es produeix la infecció, el virus desencadena una forta resposta immunitària, que es manifesta amb l'aparició d'anticossos específics i es manté durant períodes de temps molt perllongats (període asimptomàtic); però no és eliminat totalment de l'organisme, cada dia infecta més cèl·lules del sistema immunitari i situa el seu genoma en els cromosomes d'alguns limfòcits (alguns autors consideren que en l'organisme infectat es poden produir fins 109 virions diaris).

Però, perquè no s'elimina el virus? Sembla ser que el virus sofreix múltiples mutacions, degudes a errors de la retrotranscriptasa, que fan inefectiva la resposta immunitària; això provoca que la població de limfòcits T4 es redueixi progressivament, per destrucció directa causada pel virus o per l'atac del limfòcits T8. Al cap d'un temps la població de limfòcits T4 és molt baixa i es deteriora dràsticament tot el sistema immunitari, provocant la malaltia coneguda com a SIDA (Sindrome d'Immuno-Deficiència Adquirida).

Més informació sobre LA SIDA

ANNEX 1.

ÒRGANS IMMUNITARIS

Els teixits i òrgans del sistema limfàtic estan molt dispersos per l'organisme. Diferenciem dos tipus:

Òrgans limfoides primaris, on maduren els limfòcits
Òrgans limfoides secundaris s'activen els limfòcits

Els limfòcits T maduren al Timus.

Els limfòcits B ho fan a la Melsa i la medul·la òssia.
Als teixits limfàtics secundaris (plaques de Peyer, apèndix, amígdales i, sobretot, ganglis limfàtics) els limfòcits són activats pels antígens i les cèl·lules presentadores dels antigen.
Els limfòcits T activats ataquen cèl·lules infectades.
Els limfòcits B activats es transformen en cèl·lules plasmàtiques productores d'anticossos.

ANNEX 2.

LES CÈL·LULES IMPLICADES EN LA RESPOSTA IMMUNITÀRIA.

Totes aquestes cèl·lules deriven de cèl·lules comunes de la medul·la òssia, les cèl·lules primordials pluripotencials. Existeixen dos vies principals de diferenciació:

1.- Línia limfoide, que dóna lloc als limfòcits

2.- Línia mieloide, que dóna lloc als fagòcits (neutròfils, monòcits) i altres.

Limfòcit amb cèl·lules
endotelials

1. Les cèl·lules de la línia limfoide es diferencien als òrgans limfoides primaris, la pròpia medul·la (Limfòcits B) o al Timus (Limfòcits T). Aquesta diferenciació implica la capacitat de reconèixer antígens i l'adquisició de receptors de membrana. Posteriorment passen a la circulació sanguínia o limfàtica i a òrgans especialitzats (ganglis limfàtics, melsa, plaques de Peyer de l'intestí), on maduren. Quan detecten la presència d'agents patògens, en realitat els seus antígens o derivats antigènics, sofreixen processos de selecció clonal que determinen l'eficàcia de la resposta adaptativa (maduració).

Els limfòcits representen el 20% de tots els leucòcits. La producció mitjana de limfòcits en una persona sana és de 109/dia, essent la població total de 1012 cèl·lules, equivalent al 2% del pes de l'adult. Un gram de gangli limfàtic conté uns 109 limfòcits. Es distingeixen els següents tipus de cèl·lules d'aquesta línia:

Limfòcits-T (derivats del Timus). Presenten proliferació clonal, és a dir es reprodueixen molt, formant un clon de cèl·lules "especialitzades" en aquell derivat antigènic que ha servit per activar-les. Els limfòcits-T presenten proteïnes de reconeixement de l'antigen a la seva membrana. Es diferencien els següents:

a) LT-auxiliar (helper). Allibera factors transformadors de limfòcits T i B, les interleucines o limfocines. Les limfocines són transmeses per contacte a altres castes de limfòcits, determinant la seva especificitat per selecció i la seva funcionalitat.
b) LT-citotòxic (killer). Destrueix tota cèl·lula que presenta l'antigen. Podem dir que són els que corresponen realment a la resposta cel·lular.
c) LT-supressor. Regula la producció d'anticossos. El fenomen de la supressió no està clar, ni tampoc s'ha demostrat l'existència d'aquestes cèl·lules.

Limfòcits-B. (Derivats de la borsa de Fabricio de les aus o la medul·la òssia als mamífers); a l'home adult maduren a la mateixa medul·la òssia. Una vegada activats es transformen en cèl·lules plasmàtiques o Plasmòcits i produeixen anticossos específics.

Natural Killer, no es coneix on es diferencien.

2. En la línia mieloide es diferencien les següents cèl·lules.

Monòcits, un tipus de leucòcit agranulòcit. Tenen molta importància des del punt de vista de la resposta immunitària perquè són uns dels que desencadenen la resposta adaptativa. Les seves funcions principals són:

Fagocitar l'agent infectiu inicialment de forma no específica.
Presentar antígens de l'agent fagocitat als limfòcits.
Detectar posteriorment altres gèrmens del mateix tipus degut a uns receptors especials (FC), fagocitant de forma més eficaç.

Altres que no determinen la especificitat.

Els basòfils segreguen histamina.
Mastòcits, pràcticament iguals que els basòfils i també especialitzats en secretar histamina
Antigen Presenting Cells. Especialitzades en presentar antígens als LT helper.
Plaquetes. Derivades dels megacariòcits.

PER SABER-NE MÉS

EXPERIÈNCIA DE TOLERÀNCIA DEL SISTEMA IMMUNITARI

Madavar va investigar l’origen de la tolerància del sistema immunitari. Va fer la següent experiència:

A partir d’un ratolí adult (1), va fer una extracció d’un trocet de la seva pell, i el va posar en un ratolí, n.2, nadó, en el qual se li va extreure prèviament la mateixa superfície de pell (de fet era un trasplantament). El ratolí n.2 quan va ser adult, va rebre un altre trasplantament del mateix ratolí 1, Més endavant va rebre un trasplantament similar d’un tercer ratolí.

Els resultats van ser els següents, com podeu veure en l’esquema de sota:

Ratolí n.2 nadó:

Accepta totalment el trasplantament.

Ratolí n.2 adult:

• Accepta totalment el nou trasplantament procedent del ratolí n.1.

• No accepta, i per tant fa rebuig del trasplantament del ratolí n.3.

Responeu les qüestions:

Formuleu una hipòtesi que justifiqui que el ratolí n.2 nadó no rebutja el trasplantament del ratolí 1.

A què és deguda la tolerància que el ratolí n.2 adult experimenta quan rep una altre cop un trasplantament de pell del ratolí n.1? .

Com és possible que el ratolí n.2 hagi produït el rebuig de la pell del ratolí n.3?

Quines conclusions permeten anunciar aquest experiment?

FÀRMACS I IMMUNOSUPRESSIÓ

En alguns pacients que han patit un trasplantament, se'ls ha subministrat un medicament anomenat "Azatioprina", per provocar una immunosupressió, per tal d'afavorir l'acceptació de l'òrgan trasplantat. En l'informe tècnic del medicament indica que té els següents efectes:

Disminució en la síntesi de citocines IL-2, IL-4, Interferó alfa i gamma.
Disminució de monòcits i macròfags.
Alteració en la formació d'anticossos, a conseqüència d'una inhibició de la resposta primària (majoritàriament amb Ac IgM) , sense afectar a la secundària.(Altres tips d' Ac, com els IgG).
Inducció d' apoptosi en els LT activats.
Efectes sobre l' òxid nítric sintasa (NOS) enzim implicat en la defensa immune contra patògens.

Responeu les qüestions:

Raoneu per què s'ha dissenyat un medicament immunosupressor que afecti a les citocines IL-2, IL-4 i els interferons alfa i gamma, per evitar el rebuig?

Si disminueixen els monòcits i els macròfags, a quin nivell creieu que es frena la resposta inmune?

Si els LT entren en apoptosi que penseu que passarà amb la resposta immune?

Els macròfags utilitzen l'òxid nítric en la fagocitosi. Com pot influir la davallada d'òxid nítric en l'aturada de la resposta immune? Raoneu la pregunta.

LES CÈL·LULES NK ENS DEFENSEN DEL CÀNCER

Aquestes protagonistes, les cèl·lules NK, són efectores de la immunitat innata, i representen un gran avantatge per protegir-nos de molts càncers, en el seu inici. En aquesta animació podeu veure l'acció d'una cèl·lula NK sobre una altra cèl·lula.

Video. Natural Killer Cell

• Què han fet les cèl·lules NK que heu observat?

A continuació veureu un mecanisme més sofisticat que tenen les cèl·lules NK per atacar cèl·lules, i l’acció d’un segon tipus de cèl·lules, els LTc. Amb l’ajut de la informació anterior, i amb les següents imatges, expliqueu l’acció destructiva de les cèl·lules NK davant cèl·lules tumorals, en les dos situacions següents (A i B):

Per la seva actuació i efectes, les NK han despertat l’ interés dels investigadors, per tal de poder fer tractaments curatius de càncer.

Les cèl·lules assassines naturals prediuen la resposta al tractament de les pacients amb el càncer de mama més agressiu

Respon les següents preguntes:

Quina relació hi ha entre la presència de Limfòcits NK i la eliminació d'un tumor cancerígen?

Dins dels tractaments pel càncer de mama més agressiu el HER2 positiu hi ha la utilització d'anticossos anti-HER2, però no és suficient en alguns casos, que s'hauria de fer per optimitzar aquest tractament?

Com pot millorar l'estudi de les cèl·lules NK en les recaigudes?

Quines cèl·lules poden degradar les cèl·lules NK?

IMMUNOTERÀPIA I CÀNCER

Immunoteràpia: La immunoteràpia és un tractament mèdic que consisteix a administrar substàncies que estimulin el sistema immunitari de l'organisme a fi de lluitar contra diferents malalties, en particular certs càncers hematològics, les malalties degeneratives i les malalties autoimmunitàries sistèmiques.

Què és la immunoteràpia?

El càncer es una proliferació cel·lular degut a un descontrol del cicle cel·lular Sigui quin sigui la causa d’aquest descontrol, tots els càncers impliquen canvis en les membranes plasmàtiques de les cèl·lules normals. Aquests canvis poden alterar molècules de la superfície de manera que el sistema immunitari les identifica i les considera alienes i actuen contra aquestes cèl·lules. La manera d’actuar és a través dels limfòcits citotòxics els quals ataquen i destrueixen les cèl·lules transformades cada vegada que apareixen . Però aquest sistema falla i això permet que els tumors es desenvolupen.

Qüestions:

1. A continuació teniu una imatge que esquematitza l’acció dels limfòcits citotòxics contra una cèl·lula tumoral . Observa el dibuix i utilitza els coneixements adquirits per explicar els esdeveniments que es duen a terme

T-cells in cancer

2. Un dels tractament aplicables al càncer és la immunoteràpia que consisteix en utilitzar ja sigui directa o indirectament el sistema immune per combatre el càncer.

Consulta l’enllaç que hi ha a continuació i completa el quadre que hi ha a continuació, indicant quines són les teràpies biològiques que s’utilitzen per combatre el càncer, la seva funció i algun exemple del tipus de càncer on és utilitzada.

Immunoterapia para tratar el cáncer

Genera una taula com aquesta i completa les diferents qüestions

Immunoteràpia teràpies biològiques	Què són?	Quina és la seva funció?	Exemples de tipus de càncer

ELS ANTICOSSOS

Per què són importants els Ac?

Com ja coneixeu, els Ac són proteïnes defensives, químicament són glicoproteïnes, que formen un grup anomenat Immunoglobulines.

Les fabriquen les cèl·lules plasmàtiques, com a resposta a la presència d' antígens. Això passa en el limfonode, després els Ac passen a la circulació, i d'aquí als teixits infectats. Els antígens tenen parts de la seva estructura, anomenades epítops o determinants antigènics, que seran reconeguts pels Ac.

Amb aquest procés, els antígens són immobilitzats i podran ser fagocitats pels macròfags.

• Poseu fletxes en el dibuix per indicar on es troben els epítops.

• Perquè s'uneixen Ac diferents al macròfag?

Com es formen els Ac?

Els Ac es formen a l'interior de les cèl·lules secretores anomenades cèl·lules plasmàtiques. En el procés intervenen diferents orgànuls citoplasmàtics. En la següent animació podeu veure un exemple de com té lloc el procés de secreció de substàncies per part dels limfòcits. De manera similar les cèl·lules plasmàtiques secreten Ac.

Model 3D d' Aparell de Golgi - CLICA AQUÍ

Empleneu la taula següent indicant la funció de cada orgànul.

Com són els Ac?

En aquest LINK podeu revisar l'estructura d'un Ac.

Estructura de les Immunoglobulines

L'epitop encaixa totalment dins de la part variable.

A quants epítops es pot unir aquest Ac?

El resultat de la unió Ag-Ac és una molècula anomenada immunocomplex.

QUEQUICOM- COM FUNCIONEN ELS ANTICOSSOS

Com actuen els Ac?

Els Anticossos es poden unir de manera diferent als Antígens:

En què creieu que consisteix la neutralització?
Com s'uneixen els Ac als Ag?
Quin benefici creieu que pot suposar aquest procés?

Mireu el procés animat d' Opsonització:

OPSONIZATION- CLICA AQUÍ

• Quins elements són necessaris en una opsonització?
• Per a que serveix cada part de l'Ac?
• Com es degrada al patogen?

Els Ac també es relacionen amb el "Sistema del
complement" per defensar-nos de patògens. Com creieu que es combinen aquestes molècules per fer aquesta funció? Podeu ajudar-vos amb les imatges següents per respondre:

Quan té lloc la neutralització, l'opsinització i l'actuació combinada dels Ac amb el complement? Observeu la figura dreta anterior per respondre.

Neutralització:
Opsinització:
Complement:

Quins tipus hi ha d'Ac?

Per atendre tots els antígens possibles, i ser eficients en la resposta en front l' Ag, hi ha diferents Ac, com podeu veure a continuació:

Quina estructura correspon a cada Ac (1, 2,3,4,5) de la figura següent?

• Quin avantatge tenen les IgM envers la resta d' Ac?

• Tenen Ac els nadons? Raoneu-ho.

• La primera vegada que ens infectem per un Ag, quins Ac fabriquem?

Creieu que la seva estructura facilita l'eliminació de patògens? Per què?

La unió Ag-Ac forma agregats que poden precipitar, i en la sang ràpidament són fagocitats pels macròfags. A vegades la unió d' Ag i Ac en altes concentracions es poden manifestar de manera que són visibles perquè
formen grumolls, com per exemple en la sang.

Observa una reacció d'aglutinació:

• Expliqueu com es forma un grumoll.

• Creieu que els bacteris queden actius en aquesta situació? Per què?

• Creieu que pot ser un problema que circulin per la sang agregats com aquests?.

Tenen aplicacions especials les unions Ag-Ac? L'ELISA (Enzym Linked Immuno Sample Assay)

La interacció d'antigen i anticòs fora del cos - en el laboratori - es pot utilitzar per mesurar si un anticòs específic associat amb una malaltia pot ser trobat en la sang d'un pacient. Un resultat positiu indica que l'anticòs és allà, i implica que la persona s'ha trobat amb una malaltia en particular. Aquesta tècnica rep el nom d'Elisa s'utilitza també per determinar altres tipus de substàncies en sang, com fàrmacs o drogues.

Per realitzar aquesta tècnica, cal disposar dels Ac que es produeixen contra els fàrmacs, drogues o altres substàncies.També cal eliminar totes les cèl·lules de la sang que volem analitzar.

En el següents vídeos us expliquen com es fan els dos tipus d'Elisa utilitzats més freqüentment: